伦敦大瘟疫是英国本土最后一次大型的鼠疫传播，此前在1636年及1625年发生过的两次则分别夺去了一万和三万五千人的性命。当时英国的鼠疫爆发被认为是由荷兰带入的，因为该地从1599年起就多次出现鼠疫疫情，最初进入英国的病源很可能便是那些从阿姆斯特丹开出的运送棉花的商船，而阿姆斯特丹本身在1663年至1664年亦同样受鼠疫蹂躏，死亡民众不少于5万人。

伦敦外围的码头地区以及圣贾尔斯（St.Giles）教区首先遭殃，在这两处地方生活的穷困工人成为了鼠疫肆虐的第一群牺牲者，由于社会最低下阶层的患者都没有被关注和记录，因此伦敦大瘟疫的首宗正式个案是在1665年4月12日确诊的女子丽蓓嘉安德鲁斯（Rebecca Andrews）。

同年7月，疫病已经进入伦敦内城区，时任英王查理二世连忙带同家人和宫廷逃到牛津郡避难。虽然如此，伦敦市市府参事（the aldermen，地位仅次于市长）和其他主要当局官员都选择了谨守岗位，伦敦市长罗伦斯先生（Sir John Lawrence）本人亦决定继续留守在城中。

当时伦敦市面上的绝大多数商业活动陷入瘫痪状态，因为富商们和各行各业的职人都已经纷纷撤离；只有少数品格高尚的牧师、医生和药剂师愿意留下来，在疫症肆虐的整个夏天里协助其他民众生活。决意留下来与城市共患难的民众里面还包括了日记作者塞缪尔·佩皮斯（Samuel Pepys）以及住在东伦敦的马鞍匠亨利·科尔（Henry Foe）：佩皮斯在他的日记簿里面记下大瘟疫时期伦敦生活的点点滴滴；而科尔的外甥恰巧是《鲁宾逊漂流记》作者丹尼尔·狄福（Daniel Defoe），他在1722年推出的纪实小说经典《大疫年纪事》（A Journal of the Plague Year）便很可能源自当时亲历其境的科尔舅父的手稿。

鼠疫（plague）是鼠疫杆菌借鼠蚤传播为主的烈性传染病系广泛流行于野生啮齿动物间的一种自然疫源性疾病。临床上表现为发热、严重毒血症症状淋巴结肿大、肺炎、出血倾向等。鼠疫在世界历史上曾有多次大流行，1992年全世界报告发生人间鼠疫的有巴西、中国,马达加斯加、蒙古、缅甸秘鲁、美国、越南及扎伊尔等9个国家共1582例，病人大多集中在非洲，病死率为8.7%。

此次瘟疫衍生出著名作家丹尼尔笛福的历史小说《瘟疫年纪事》，以人物陈述，纪实征象为特点，"史诗般的宏伟，还有令人心碎的舒适亲近"。